冠状动脉痉挛是指靠近心外膜冠状动脉的突然、强烈的血管收缩，可致全部或部分血管闭塞。CAS是变异型心绞痛的常见原因，但它也可能与其他冠脉综合征有关。Prinzmetal教授等于1959年首次描述了变异型心绞痛，用于表示与常见的劳力型心绞痛不同，静止时发生，发作时ST段抬高的心绞痛发作。故变异型心绞痛又称为Prinzmetal心绞痛。（顺便，Prizmatal教授的研究方向主要是饮食与心脏疾病的关系。早在学生时代，他就与化学家Gordon Alles和药理学家Chauncy Leake博士一起开发了：苯丙胺，Amphetamine）

图1 1959年第一篇变异性心绞痛的报道

图2 Myron Prinzmetal教授（1908~1987）

图3 变异性心绞痛发作前（上）后（下）心电图的典型变化

冠脉造影显示CAS是引起变异型心绞痛的常见原因，但是随着研究的深入，研究者们发现CAS不仅在变异型心绞痛的发病机理中起着重要的作用，在包括缺血性心脏病在内的一般缺血性心脏病的发病中也起着重要作用，且CAS时多出现ST段的压低。因此CAS引起的心绞痛现被称为“Coronary (vaso)spastic angina”冠状动脉痉挛性心绞痛，而不再使用变异型称呼。

CAS患病率的全球数据欠缺，这可能是由于很难在每次冠脉造影时系统检查所致（毕竟激发试验繁琐又耗时），术者是否对其感兴趣也影响了患病率的检出。在常规进行测试的日本和韩国等地，发现2,251名接受造影的连续性心绞痛患者中，有921名（40.9%）发现了冠脉痉挛。且，日本人群与高加索人种之间之间存在明显的种族差异。

图4 冠状动脉的近端、中段和远端的痉挛反应发生率（两个人群中痉挛的发生均从近至远增加，但在日本人群中，所有段中的痉挛发生率更高）

图5 注射乙酰胆碱后未能扩张或痉挛段相对于基线的平均血管收缩（上图），日本人群的平均血管收缩程度比高加索人高（P＜0.02）。（下图）基础冠状动脉张力，最大扩张收缩百分比，分为基础，和非痉挛nSS、痉挛SS两组。两种人群在基础相似，痉挛组均高（**P=0.04，***P=0.02），在非痉挛组中，高加索人群的基线高于日本人群（*P＜0.05）。

CAS是静息状态下出现的缺血，因此一般认为是由两种机制相互作用产生的：（1）冠状动脉局部或弥散的异常，使其对血管收缩刺激过度反应；（2）能够在高反应性冠状动脉段水平引起痉挛的血管收缩刺激。构成对CAS易感性的主要由：（1）内皮功能障碍；（2）血管平滑肌细胞VSMC的原发高反应性和（3）其他因素。（经过了60年的研究，其实CAS的机理还是存在许多未解之处~~回头想想，真正研究清楚的疾病究竟有几个~~）

图6 冠脉痉挛的发病机制

此外，CAS确认存在昼夜节律变化，其主要原因仍有待阐明。由于冠脉内注射副交感神经的神经递质乙酰胆碱ACh可诱发冠脉痉挛，因此自主神经系统的活动改变可能与其节律有关。此外，α-肾上腺素受体也可诱发CAS，而包括皮质醇、血管加压素、褪黑素、生长激素和胰岛素，包括TNF-α或IL-1在内的炎性细胞因子的各种激素的昼夜节律变化也可能与CAS有关。

图7 变异型心绞痛患者缺血发布的昼夜分布。注意发作最常发生在清晨，需要注意的是，无症状发作的次数显著多于有症状发作的次数

最后，来说说激发试验。在择期冠脉造影并伴有缺血迹象的所有心绞痛患者中，约一半患者没有阻塞性心外膜冠状动脉疾病（Ischaemia but no obstructive coronary artery disease, INOCA），这个庞大的人群中包括了微血管性心绞痛MVA，血管痉挛性心绞痛VSA以及同时存在两者的患者。因此最佳的临床管理严重依赖于正确的诊断。

 图8 INOCA人群的诊疗思路

冠脉造影过程中，首先进行Ach测试会影响流程测试结果，因此第一步先评估冠脉血流储备CFR和微血管阻力IMR。随后再进行激发试验，在健康的内皮细胞中，Ach刺激腔内释放一氧化氮，介导血管平滑肌松弛增加血流量。在高剂量或有内皮功能障碍的患者中，ACh会直接刺激血管平滑肌，引起血管收缩，可引起心外膜血管痉挛和/或微血管痉挛，导致缺血。通常，以1ml/min泵入ACh，持续2至3分钟后，其浓度约为0.182, 1.82, 和18.2 µg/ml (10⁻⁶, 10⁻⁵和 10⁻⁴mol/l)。日本在这方面拥有超过40年的经验，剂量一般从20微克开始，增加到50、100和200微克（左冠），20、50和80微克（右冠），两次剂量之间最多间隔3分钟。ACS的诊断标准则根据Coronary Vasomotion Disorders International Study Group（国际冠状动脉血管运动性疾病研究小组）的定义，有胸痛，ST段偏移，100微克ACh时出现≥90%的血管痉挛（5.5ml的10^-4m持续20秒以上）。（MVA就定义为没有明显的管腔收缩，代表微血管痉挛）

图9 CorMicA试验提示的INOCA人群发生率和推荐药物治疗

今天的小小总结，通过不同诊断-测试思路（譬如冠脉功能测试）来鉴别不同亚型患者，从而对其开展具有针对性的治疗，个体化的医学方法已越来越多地在各类疾病中应用。临床证据确定诊疗思路，不断地发现、研究、发表新的临床证据，才能带来医学的不断进步。

参考文献：

1.  Thomas J. Ford, Colin Berry. How to diagnosis and management angina without obstructive coronary artery disease: lessons from the British Heart Foundation CorMicA trial. Interventional Cardiology Review 2019;14(2):76-82. 

2.  Christian Pristipino, John F. Beltrame, Maria L. Finocchiaro, et al. Major racial differences in coronary constrictor response between Japenese and Caucasians with recent myocardial infaction. Circulation. 2000;101:1102-1108.

3.  Hirofumi Yasue, Hitoshi Nakagawa, Teruhiko Itoh, et al. Coronary artery spasm—clinical features, diagnosis, pathogenesis, and treatment. Journal of Cardiology (2008)51:2-17.