首都医科大学肺癌诊疗中心  首都医科大学宣武医院胸外科

 北京市老年疾病防治研究中心胸外科研究室 100053

支修益 

 

       非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗的概念最早出现于上世纪70年代，Schabel^[1]利用小鼠进行的一项临床前研究表明肺癌术后辅助化疗可以提高远期治愈率并可以显著延长治疗失败后的生存时间。近30多年来进行了50多项随机临床试验，共有1万多患者参与其中，但NSCLC术后辅助化疗的作用同术后辅助放疗一样仍存在着争议。从理论上来讲，术后辅助化疗应该是有效的，因为此时是肿瘤负荷最小的时期。但实际上，许多其它上皮发生的恶性肿瘤在手术切除后进行辅助化疗只能极轻微的延长其无瘤期。据Cullen^[2,3]报道，在大规模临床试验中病人分别应用异环磷酰胺、丝裂霉素、卡铂、长春花碱及长春酰胺这5种药物作为单药化疗时，总体有效率可达15%或更高。MVP(丝裂霉素+长春酰胺+顺铂)和CAP(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)曾经是治疗NSCLC化疗方案中的经典方案。MVP化疗方案最早是在1990年由Gralla^[4]提出的，Bonomi^[5]和Spain^[6]分别报道MVP的有效率为20%~75%。CAP方案避免了丝裂霉素引起的毒性反应，但有效缓解率不高。20世纪80年代前NSCLC术后辅助化疗的临床试验存在许多缺陷，经常是小细胞肺癌与非小细胞肺癌方案区别不大。在CT广泛应用前很少评估纵膈淋巴结转归情况和治疗前的临床分期，仅很少的临床试验是随机对照和适当的设计。

       NSCLC术后双药联合辅助化疗出现于上个世纪50年代之后，在20世纪60及70年代以烷化剂为主的三药联合辅助化疗基本无效。直到80年代早期，从北美肺癌研究组（LCSG）得出的经验显示，以铂类为基础的化疗方案治疗NSCLC更为有效。

       至80年代中期多个术后辅助化疗的随机研究均显示无明显差异。自1986年Mountain^[7]介绍TNM分期和铂类药物的应用，改变了辅助化疗的方向。国外学者Holmes^[8]报告了772例Ⅱ期和Ⅲ期的随机试验，病理为腺癌和大细胞未分化癌，分为CAP辅助化疗组和免疫治疗对照组，平均复发时间试验组为15个月，对照组为8个月，平均生存期试验组23个月，对照组16个月，2年生存率试验组42%，对照组32%，均有显著差异，术后辅助化疗组明显好于免疫治疗组。COM、CAP多药联合方案成为这个时代最常用的NSCLC术后辅助化疗方案。

       上世纪90年代以来，研发了一些第三代治疗NSCLC的化疗药物如紫杉醇、吉西他滨、依立替康和长春瑞滨等，一些多中心的Ⅰ期和Ⅱ期研究表明这些药物有显著的抗非小细胞肺癌活性和可接受的毒性。关于这些药物和其它一些单药及他们的联合方案的Ⅲ期临床研究资料刚刚完成。

       虽然这些第三代化疗药都显示出相似的有效率，但铂类的药物可能仍是治疗NSCLC最为有效的单药。研究表明，含卡铂的联合化疗有效率可达20%~60%，并且在初治患者应用高剂量化疗有效率会更高。

    Saijo^[9]在探讨新化疗药物时提出，是否联合化疗的疗效会有不同，这是显而易见的。荟萃分析表明联合化疗可以提高3、6、9个月的生存率，但对一年生存率没有影响。Bonomi^[5]和Natale^[10]报道的ECOG的实验研究表明，铂类药物和长春花碱或依托泊甙的两药联合化疗可以改善总生存率而其毒性是可以耐受的。近来更多的是铂类与紫杉类药物的联合化疗，有效率相似。在广泛应用紫杉类药物以前，顺铂和依托泊甙联合化疗与其它几种联合化疗相比其一年生存率是最高的（25%，19%），因此一直到1997年卡铂和依托泊甙联合化疗被ECOG定为标准治疗方案。但是治疗指南中没有明确指出是否顺铂剂量为100~120mg/m²的方案比50~60mg/m²低剂量更为有效。Trodella^[11]和Paccagnella^[12]及他们的同事指出联合化疗时顺铂剂量高于100~120mg/m²并不能进一步提高有效率。

        2001年Smith^[13]报道应用MVP方案治疗晚期NSCLC，分为3周期和6周期两个组。结果临床缓解率、平均生存期和1年生存率均无明显差异。说明化疗周期长并不能延长患者的生存期，且副作用加重。Mkrzakowski (CECOG,2004)^[14]研究健择（吉西他滨）+顺铂治疗NSCLC352例，与对照组相比。其中251名患者达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定（SD）。试验组生存期高于对照组。吉西他滨-顺铂组化疗后继续用吉西他滨单药维持化疗，能显著提高肿瘤进展时间（TTP），延迟肿瘤的复发进展。2002年Sederholm^[15]报道了吉西他滨联合卡铂与单药相比，疾病无进展期两组无明显差异。就临床受益、TTP、平均生存时间（MST）和1年生存率来说，吉西他滨单药同GCb（吉西他滨-卡铂）相似，但毒性较小。

        2004年ECOG 1599^[16]显示紫杉醇/卡铂（TC组） vs. 吉西他滨/顺铂（GP组），在PS=2的患者中随机Ⅱ期临床研究表明适当减量的二药方案化疗对PS=2的患者是可行的。TC和GP两组在：疾病控制率(缓解和稳定)，TTP，无进展生存期（PFS）和生存结果方面相似，GP组数值上略有优势。TC组有较多的中性粒细胞减少，神经病变，乏力，肌肉关节疼痛等。

       术后辅助化疗多针对NSCLC而言，在临床上一直存在着不同的看法。不列颠医学杂志（<em>British Medical Journal）在1995年的一篇荟萃分析<sup>[17]中提出相对于单纯手术，进行以铂类为基础的术后辅助化疗可以提高Ⅰ-Ⅲa期可手术NSCLC的生存率，即术后辅助化疗可以使Ⅰ-Ⅲa期NSCLC患者的死亡风险减少13%，生存率上升5%。这样的结果无疑很有临床意义，但遗憾的是统计学差异不显著（<em>P = 0.08）。即便如此，追求更佳预后的目标，使得世界范围内的医师对辅助化疗倾注很大的热情。以往多给予6~8个周期的术后辅助化疗，但近来研究表明增加术后辅助化疗周期并不能改善生存期。Socinski的研究<sup>[18]230例均为ⅢB和Ⅳ期患者，随机分为两组，A组114例，接受4个周期的泰素帝（多烯紫杉醇）和卡铂化疗；B组116例接受同样方案反复周期性化疗直至病变恶化。B组中42%的患者至少作了5个周期化疗，18%至少为8周期。化疗有效率A组和B组分别为22%和24%，中位生存期分别为6.6个月和8.5个月，1年生存率分别为28%和34%，均没有统计学意义。但化疗4个周期的2~4度的神经毒性反应发生率仅为19.9%，而8周期时增加到43%。另一篇多中心前瞻性随机研究也提示增加化疗周期并不能提高晚期NSCLC的生存期。一组为150例，另一组147例，分别接受3个和6个周期的诺维本（长春瑞滨）和卡铂化疗，观察两组病人生存期和生活质量上的差异。结果显示中位生存期两组分别为28周和32周(P = 0.58)，1年生存率均为25%，但6周期组的2~3度骨髓抑制发生率明显增高。这项研究的另一篇报道表明两组在生活质量上没有明显差异，而6周期治疗组的症状缓解有提高趋势。

      为进一步验证1995年荟萃分析<sup>[17]的可靠性，2003年国外学者完成了NSCLC术后辅助化疗IALT和ALPI多中心临床试验，IALT即国际肺癌辅助治疗试验，总计1 867名患者（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）随机分入单纯手术组和手术+辅助化疗组，辅助化疗组以顺铂为基础，其中顺铂+VM26占56.5%，顺铂+长春瑞滨占26.8%，顺铂+长春地辛占5.8%，顺铂+长春花碱为11%。结果辅助化疗组的5年生存率较单纯手术组高4.1%。ALPI即意大利肺癌辅助治疗项目，这项研究共有1 209名病人入组，1 088人资料可供评价，病人随机分入手术+辅助化疗组和单纯手术组，使用的方案为当时的标准方案MVP，虽然辅助治疗组效果有提高趋势，但是总生存率和无疾病进展生存率在两组之间的差异没有统计学意义。此外只有56%的患者化疗药物计量能达到要求，说明MVP方案耐受性欠佳。综合ALPI和IALT分析认为，以铂类为基础的两药方案比三药方案更容易耐受，且长春碱类药物在NSCLC的辅助治疗中作用显著。

       2004年CALGB9633研究显示344例Ⅰb期NSCLC术后予泰素（紫杉醇）+卡铂辅助化疗与对照组相比，5年生存率71%，较对照组提高12%，且耐受性好。2004年的JBR.10研究进一步明确了长春瑞滨和铂类联合辅助化疗的有效性。该研究由加拿大国立癌症中心主持进行，入组病人为Ⅰb期或除了T3N0以外的Ⅱ期病人，根据淋巴转移情况和有无ras基因突变分层，随机接受4个周期的长春瑞滨和顺铂化（n=243）或单纯手术(n=239)。结果显示实验组5年无复发生存率和5年总生存率较对照组，前者提高了13%，后者提高了15%。2005年ASCO会议上报告了ANITA一组840例IB、II和IIIA期非小细胞辅助化疗研究资料：407例诺维本+顺铂方案新辅助化疗组较对照组433例五年生存率和七年生存率高出8.6%和8.4%,进一步的分析显示诺维本+顺铂方案对于II、IIIA期非小细胞肺癌术后辅助化疗有明显效果，而对于IB期非小细胞肺癌术后辅助化疗没有帮助。

 

 

作为一种全身性疾病，多学科综合治疗已成为Ⅰb-Ⅳ期NSCLC治疗的基本方案，化疗在其中占据了极为重要的位置。越来越多的证据显示术后辅助化疗能提高NSCLC的生存期和生活质量，应继续组织和开展多中心大样本的随机对照研究来回答临床的问题，提高NSCLC患者的长期生存率和生活质量。

 

参考文献

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[18] Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al. Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2002 Mar 1;20(5):1335-43.