大动脉转位（Transposition of the great arteries，TGA）是一种严重的先心病，占到先心病发病总数的4%[1]。大动脉转位临床表现为心室-动脉连接的异常，因而引起氧供不足，威胁生命。对大动脉转位的临床特征和发病机制的深入理解将有助于其产前诊断和治疗管理。然而，目前对于大动脉转位的遗传病因学和遗传结构知之甚少。近日，中国医学科学院阜外医院研究团队在心血管领域著名期刊Circulation Research（影响因子15.8）上发表论文[2]，首次对散发大动脉转位的临床特征和遗传病因进行了系统分析和探讨。该研究入组了三种亚型的大动脉转位，即完全型大动脉转位（d-TGA），先天矫正型大动脉转位（ccTGA）和右室双出口型大动脉转位（DORV-TGA）。临床特征分析表明：动脉导管未闭的伴随发生率在d-TGA中显著高于其它亚型，反映了d-TGA除房缺、室缺外更需要额外的左向右分流来增加富氧和乏氧血液的混合；右位心或中位心的发生率在ccTGA中显著高于其他亚型，反映了相比其他亚型，ccTGA在胚胎发育过程中左右排布通路受到了更严重的扰动；肺动脉瓣二瓣化（Bicuspid pulmonic valve, BPV），一种极为罕见的先天性心脏缺陷在大动脉转位患者中有较高的发生率（9.6%），提示需要对大动脉调转术后患者发生主动脉瘤和夹层的风险进行评估和随访。
图1. 大动脉转位病例临床特征和遗传病因研究的主要研究方法与结果。此外，该研究借助全外显子组测序，综合考虑不同遗传模式、表达状况和突变负荷对大动脉转位的候选基因进行了筛选。发现纤毛相关通路在这些候选基因当中富集（至少19个纤毛相关基因），因而反映了纤毛相关基因在大动脉转位发病过程中扮演了重要角色。此前曾有大规模动物诱变筛选研究提示纤毛和先心病的关联[2]，但对人类先心病和纤毛关联的报道依旧很少。该研究首次系统地在一种特定的人类先心病当中揭示出了纤毛和先心病的关联。此外，该研究还发现33%的患者同时携带多个候选基因的罕见有害变异，反映了大动脉转位可能具有一个复杂的遗传结构，即存在寡基因或多基因遗传的可能性。阜外医院实验诊断中心助理研究员刘宣雨博士和博士生陈文为论文的共同第一作者。阜外医院胡盛寿院士与周洲教授为论文的共同通讯作者。该研究受到了医科院创新工程，国家自然科学青年基金和博士后国际交流项目的资助。
参考文献：
[1] ZHAO Q M, LIU F, WU L, et al. Prevalence of Congenital Heart Disease at Live Birth in China [J]. J Pediatr, 2019, 204(53-8).
[2] LIU X, CHEN W, LI W, et al. Exome-based Case-control Analysis Highlights the Pathogenic Role of Ciliary Genes in Transposition of the Great Arteries. [J]. Circ Res, 2020, https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315821.
[3] LI Y, KLENA N T, GABRIEL G C, et al. Global genetic analysis in mice unveils central role for cilia in congenital heart disease [J]. Nature, 2015, 521(7553): 520-4.
