背景

本回顾性研究旨在探讨含实质（SOL）和/或微乳头（MIP）成分的pT1N0M0浸润性腺癌（IADC）与肺叶切除术后预后的关系。

方法

回顾性分析上海胸科医院pT1N0M0 IADC患者的临床资料。用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。采用多变量cox回归分析发现无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）的独立危险因素，并通过诺模图显示个体化信息中的复发风险和预后。

结果

共纳入1965例患者，其中248例有SOL/MIP，1717例无SOL/MIP。IADC在含有SOL和/或MIP成分时5年RFS（81.9 vs.92.2%，p<0.001）和OS（85.7 vs.94.4%，p<0.001）更差。这种状态成为与较低的RFS（HR 2.445，95%CI 1.565-3.821，p<0.001）和OS（HR2.139，95%CI1.180-3.878，p=0.012）相关的独立因素。SOL/MIP优势类型与次要类型之间没有显著差异。此外，年龄>60岁、吸烟、化疗后和T1b均显示RFS较差，吸烟也与OS较差有关。c指数诺模图RFS为0.723（95%CI，0.662-0.784），OS为0.703（95%CI，0.629-0.777）。

结论

一旦pT1N0M0-IADC含有SOL/MIP，无论SOL和/或MIP是否占主导地位，均强烈提示其临床复发率和生存率均较低。吸烟与这些病人的预后不良相关。年龄>60岁和T1b期也表明RFS较差。化疗是否对pT1N0M0-IADC患者有害尚需进一步研究。

引言

近年来，肺癌一直是导致全世界癌症相关死亡率的主要原因，特别是在中国。常规检查尤其是早期广泛应用低剂量CT（LDCT）可发现大量肺癌患者。众所周知，自从1995年肺癌研究协会证实肺叶切除术的优越性和不可替代性以来，肺叶切除术一直被推荐为肺癌，特别是I期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准手术，非小细胞肺癌患者接受完全切除术后5年生存率仍不满意，在IA期甚至为73%。

腺癌是肺癌中最常见的组织学类型，多数表现为异质性。为了解决腺癌异质性的困惑，2015年发表了一个新的侵袭性腺癌分类（IADC），其基于2011年提出的国际肺癌研究协会（IASLC）/美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）的分类，将切除的IADC的主要组织学类型作为标准分类系统，分为5种主要类型（鳞屑型（LEP）、腺泡型（ACN）、乳头型（PAP）、实质型（SOL）、微乳头型（MIP）和4种变异型（粘液型、胶样型、肠型、胎儿型）。

一些研究表明，SOL和MIP占主导的类型与预后较差相关，Naoki Yanagawa等人，Yue Zhao等人,所有人都指出，即使SOL和/或MIP不是主要的类型，SOL和/或MIP也可能有更糟糕的临床结果，并有助于淋巴结转移。因此，我们怀疑IADC中含有SOL和/或MIP成分是否是一个更好的风险指标，而不是肺切除和淋巴结清扫后病理性T1N0M0患者的SOL和MIP占主导类型。

材料和方法

患者

从2010年到2014年，我们在上海胸科医院共收治了8282例肺结节≤3cm的肺叶切除术患者。所有纳入和排除标准如图1所示，通过这些标准，我们选择了1965例pT1N0M0 IADC患者进行肺叶切除和淋巴结清扫或取样。在排除标准中，非腺癌被定义为不属于肺腺癌的肺癌，如鳞癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌，而非浸润性腺癌包括非典型腺瘤性增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）。收集的淋巴结经最终病理证实。晚期为第7 版TNM分级的T3或T4期。不完全清扫被认为是肺门或纵隔的缺失性清扫。

所有候选人被分成两组。SOL/MIP组被定义为存在于IADC的任何亚型中的SOL和/或MIP成分，包括LEP、ACN、PAP、SOL、MIP或各种优势类型。相反，没有SOL和MIP成分的IADC亚型被分为另一组。

临床病理特点及随访

本次回顾性研究收集了上海市胸科医院肺癌数据库中与患者相关（性别、年龄、吸烟史）、治疗相关（化疗后、淋巴结清扫情况）、肿瘤相关（部位、大小、主导类型、淋巴管侵犯）的资料。

无复发生存率（RFS）被认为是本研究的主要终点，从手术日期到复发或最后一次接触的日期进行计算。第二个结果是总生存率，从手术到死亡或最后一次随访。

术前检查包括头胸部CT扫描、上腹部超声及骨扫描，必要时行正电子发射断层扫描（PET）。术后1年及术后6个月，每3个月进行一次常规监测，每年进行CT扫描、颈部及腹部超声、骨扫描或脑磁共振成像（MRI）检查。如果患者在我院没有定期随访，则进行电话随访。

图1.研究队列流程图。2010年至2014年间，共有8282名肺结节≤3cm的患者接受了肺叶切除术。排除后，1965名患者被纳入本研究

统计分析

分类变量和连续变量分别采用Pearson χ2或Fisher精确检验和t检验。采用SPSS 20.0软件进行单变量和多变量cox比例风险回归分析，确定RFS和OS的独立风险因素，然后用R 3.2.2分析诺模图和一致性指数（C指数）。采用Kaplan-Meier方法，通过GraphPad（Prism 5）对RFS和OS进行分析，并通过对数秩检验进行了识别。

结果

本研究包括1965例肺叶切除、系统淋巴结清扫或取样的pT1N0M0-IADC的患者，其中248例有SOL和/或MIP成分，1717例无SOL和MIP成分。中位随访时间37.06个月（0.17-73.5个月），100例复发，包括局部复发和远处转移（SOL/MIP组30例，另一组70例），58例死亡（SOL/MIP组16例，另一组42例）。主要的临床病理特征见表1。此外，各变量的5年RFS和OS均见S1表。

SOL/MIP组以ACN 117（47.2%）为主，其次为SOL 61（24.6%）和PAP 53（21.4%），LEP及其它优势型明显少于其它组。此外，SOL为主61例（其中单独以SOL为主58例，混合以SOL为主3例），以MIP为主8例（其中单独以MIP为主5例，混合以MIP为主3例）。其余108例为SOL次要，67例为MIP次要，4例为SOL-MIP次要混合型。

SOL/MIP组与那些不含SOL/MIP的IADC相比，5年RFS（81.9 vs.92.2%，p<0.001）和OS（85.7 vs.94.4%，p<0.001）明显较差，两者均在图2中标出。我们还将SOL/MIP组分为三个亚组，包括SOL和/或MIP缺失组、次要组和优势组。SOL和/或MIP次要组被定义为IADC，含有SOL和/或MIP成分，但不占优势。令人惊讶的是，这两组患者的复发率和生存率在统计学上均无显著差异（S1图）。

单变量RFS分析显示，IADC患者中含有SOL和/或MIP组的5年复发率低于不含SOL和MIP组的患者。与此相反，传统的优势亚型并没有显示出与癌症复发的潜在关系。性别、年龄、吸烟史、化疗后、肿瘤大小、LVI也是RFS的潜在危险因素。关于OS，新的优势类型和我们的SOL/MIP组被认为是预后因素，以及性别、吸烟史和肿瘤大小（表2）。所有这些潜在的预测因子都分别进入多变量分析。结果显示5个独立因素对复发和2个生存率有显著影响。在RFS方面，IADC中含有SOL和/或MIP成分（HR 2.445，95%CI 1.565-3.821，p<0.001）、60岁以上（HR 1.502，95%CI 1.007-2.240，p=0.046）、吸烟史（HR1.588，95%CI 1.065-2.367，p=0.023）、化疗后（HR1.914，95%CI1.193–3.068，p=0.007）和肿瘤尺寸大于2厘米（HR 4.542，95%CI1.412–14.61，p=0.011）与较低的无复发生存率相关。性别（p=0.964）和LVI（p=0.153）在统计学上无差异。在OS方面，令人惊讶的是，IADC中含有SOL和/或MIP成分，而不是传统的优势类型（p=0.229），确实显示出更差生存率（HR 2.139，95%CI 1.180-3.878，p=0.012）。吸烟史也与预后较差有关（HR 2.691，95%CI 1.557-4.650，p<0.001），而性别（p=0.739）和尺寸（p=0.707，身高≤2cm；p=0.054，身高≤3cm）似乎无统计学差异（表2）。

表1.肺叶切除术治疗肺浸润性腺癌的临床病理特点

 RFS无复发生存率，OS总生存率，Post-chemo化疗后，SOL实质型，MIP微乳头，Harvested LN收集淋巴结，LVI淋巴血管侵犯

图2. pT1N0M0浸润性腺癌患者行肺叶切除术后无复发生存率（a）和总生存率（b）。无S或M，腺癌亚型不含任何实质/微乳头成分。S或M，腺癌亚型，含有实质和/或微乳头成分

在完成cox回归的多变量分析后，分别用R 3.2.2绘制RFS和OS的诺模图，从中我们可以直接计算出个性化患者信息中不同的复发率或生存结局（图3）。RFS的Harrell C指数为0.723（95%CI，0.662-0.784），OS的Harrell C指数为0.703（95%CI，0.629-0.777），这两个指标都表明结果和模型之间存在可接受的量化差异。

表2 .pT1N0M0肺浸润性腺癌肺叶切除术后RFS和OS的单变量和多变量cox比例风险分析

图3.无复发生存率（a）和总生存率（b）的对pT1N0M0浸润性腺癌患者行肺叶切除术的诺模图。年龄：1，≤60；2，>60。吸烟：0，否；1，是。化疗后：0，否；1，是。成分：1，不含实质/微乳头成分；2，含实质和/或微乳头成分。尺寸：1，≤1cm；2，≤2cm；3，≤3cm

讨论

近几十年来，肺叶切除术被广泛推荐为I期非小细胞肺癌患者的标准手术治疗，甚至适用于IA期。根据目前的分期，如TNM的第七版，临床医生预测早期IADC患者的预后仍然不容易，不准确。肺腺癌是非小细胞肺癌最常见的组织学亚型，多数表现为不均一的组织学类型。在2015年公布的世界卫生组织肺腺癌新分类中，基于2011年提出的IASLC/ATS/ERS分类，仍推荐主要的组织学类型作为分类标准。众所周知，SOL/MIP占优势的类型与先前研究证实的更糟糕的复发率和生存率密切相关，我们想知道是否含有SOL和/或MIP成分会影响pT1N0M0 IADC患者的预后。

在这项回顾性研究中，我们关注的是是含有SOL和/或MIP成分的亚型，包括主要和次要，而任何与AIS和MIA混合的亚型都将被排除在外，以减少预后的影响。与不含SOL和MIP成分组相比，含有SOL和/或MIP成分组的复发率和生存率均低于我们的预期。进行亚组分析时，优势组和次要组与非SOL/MIP组比较差异显著，优势组和次要组间差异无统计学意义，说明SOL和/或MIP组分的优势和次要类型均能较好地预测pT1N0M0肺腺癌的预后。

为了进一步说明SOL和/或MIP成分的预后预测，进行了单变量和多变量cox分析。与SOL/MIP优势组相比，SOL和/或MIP组分在IA期肺腺癌复发和生存预测中有重要作用。尽管Nitadori等人证明肺腺癌≤2cm，MIP成分高达5%的患者行局限切除术与复发风险相关，我们在本研究中证实，一旦IADC含有任何SOL和/或MIP成分，就表明，对于那些病理性IA期患者，即使进行了肺叶切除和淋巴结清扫，其复发风险和总体生存率也较高。Travis WD等人，在最近出版的部分实质瘤中，阐明了在T分类时，确定浸润性成分大小的必要性和重要性。这启发了我们测量SOL和/或MIP组分的大小，并在进一步的研究中进行了T探究。

除了早期IADC亚型的某些成分外，其他一些危险因素也与预后较差有关。据报道，90%以上的肺癌患者有吸烟史。在这项研究中，吸烟也与更糟糕的复发率和生存率相关。更重要的是，年龄较大（60岁以上），尺寸较大（根据TNM第7版，T1b期）和化疗后也与较差的复发率相关。对于化疗后，众所周知，以SOL或MIP为主的早期IADC患者将从辅助化疗中获益，尤其是IB期肺腺癌。不幸的是，对于病理分期为IA期的腺癌患者似乎没有必要，甚至是有害的，这需要进一步的研究和证实。本研究中，对于IA期腺癌患者，LVI在复发率和生存率方面均未显示出统计学差异。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，回顾性分析的性质可能会导致不同的偏倚。作为一个单中心数据库，我们从上海市胸科医院肺癌数据库中收集到的数据可能相对缺乏代表性和通用性。第二，SOL/MIP组被定义为IADC含有SOL或MIP组分或两者兼有，这可能不考虑SOL和MIP之间的相互作用和重叠，SOL和/或MIP组分没有量化，分数加权可能有帮助。第三，相当多的淋巴结数量低于11个，由于肺腺癌的MIP和SOL亚型可能增加淋巴结转移的风险，淋巴结不足可能导致各种偏倚。

总之，肺浸润性腺癌在病理亚型上表现出多样性和异质性。其中，含有SOL和/或MIP成分（即使是次要成分）的，在接受肺叶切除和淋巴结清扫或取样的病理性IA期腺癌患者后，仍然显示出明显较差的复发率和生存率。吸烟也与这些病人的预后不良有关。年龄>60岁和T1b期显示RFS较差。pT1N0M0 IADC患者是否需要化疗还需进一步研究。

原文题目：Predictors of recurrence and survival of pathological T1N0M0 invasive adenocarcinoma following lobectomy