23例肺移植受者中期随访研究
作者：何文新 姜格宁 丁嘉安 高文来源：
点击:953次时间:2009-04-21 10:01:21
点击:953次时间:2009-04-21 10:01:21
总结单中心23例（次）肺移植的经验，评价肺移植受者术后中期存活及并发症发生情况。方法回顾性分析自2003年1月至2007年8月施行的23例肺移植受者的临床资料，分析术后临床疗效、预后和并发症发生情况，并探讨性别、年龄、原发疾病等因素对受者预后的影响。
何文新 姜格宁 丁嘉安 高文 朱余明 周晓 陈昶 汪浩
【摘要】 目的 总结单中心23例（次）肺移植的经验，评价肺移植受者术后中期存活及并发症发生情况。<strong>方法回顾性分析自2003年1月至2007年8月施行的23例肺移植受者的临床资料，分析术后临床疗效、预后和并发症发生情况，并探讨性别、年龄、原发疾病等因素对受者预后的影响。<strong>结果围手术期死亡率为13%。术后3月、1年、2年和3年的累积生存率分别为82.6%、82.6%、69.7%和58.1%。年轻、男性、慢性阻塞性肺病（COPD）受者的术后存活情况较理想，但差异无统计学意义。术后肺部感染发生率为33.3%，气管吻合口并发症发生率14.3%。伊曲康唑＋两性霉素B预防性抗真菌治疗的受者术后真菌感染的发生率明显降低（P=0.035）。术后2月的一秒钟用力呼气量（FEV1）、最大通气量（MVV）及一秒钟用力呼气量/用力肺活量(FEV1/FVC)均较术前显著改善（<em>P均<0.05），动脉血氧分压（PaO2）及动脉血二氧化碳分压（PaCO2）也均较术前明显改善（<em>P均<0.01)。术后2月、6月和1年的肺功能比较无显著差异。急性排斥反应发生率为0.48次/人。术后6月、12月和24月无BOS发生率分别为95%、78.2%和71.1%。<strong>结论肺移植术后肺功能明显改善；年龄>60岁、女性、原发疾病非COPD可能是影响肺移植受者生存率的重要因素；肺部感染和支气管吻合口并发症是肺移植术后主要并发症。
【关键词】 肺移植 中期生存 预后分析
Mid-term Results after Lung Transplantation in 23 Consecutive Recipients at a single center
HE Wen-xin, JIANG Ge-ning, DING Jia-an, XIE Bo-xiong. Department of Thoracic Surgery, Tongji University affiliated Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai 200433, China
Corresponding author: JIANG Ge-ning, Department of Thoracic Surgery, Tongji University affiliated Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai 200433, China
【Abstract】 Objective: To evaluate the complications and survival after lung transplantation in one center. Methods: From January 2003 to August 2007, 23 patients with end-stage lung disease received lung transplantations consecutively in our center. The clinical data of recipients’ demographic data, survival, postoperative complications, pulmonary function, oxygenation, incidence of rejection and pneumonia were analyzed retrospectively. Results: Three patients (13%) died in the early postoperative period (1-30 days) for the following reasons: hemorrhagic shock (n =2), and pulmonary embolism (n=1). Another 2 patients died at 3 and 30 months after lung transplantation for the following reasons: chylopleura and pulmonary infection respectively. Cumulative survival rates were 82.6% at 3 months, 82.6% at 1 years, 69.7% at 2 years, and 58.1% at 3 years respectively. Those younger (age<60) and male patients with COPD offers good mid-term survival rates, but they did not reach significant (all P>0.05). Of 21 recipients, 3 recipients developed pulmonary bacterium infection (14.3%), 4 recipients developed fungal infection (19%), 3 patients had bronchus suture complications (14.3%). The incidence of positive fungal sputum cultures in recipients who received the combination treatment of itraconazole and amphotericin B was significantly lower than that in recipients received the combination treatment of fluconazole and amphotericin B (P=0.035). Forced expiratory volume in one second (FEV1, 19.5±4.9 vs 44.7±17.9% of the predictive value), maximal ventilatory volume (MVV, 23.1±5.7 vs 59.8±18.9% of the predictive value), forced expiratory volume in one second/forced vital capacity (FEV1/FVC, 34.9±5.0 vs 64.6±16.7), arterial oxygen tension (PaO2, 59.3±8.7 vs 83.6±10.6 mmHg), and arterial carbon dioxide tension (PaCO2, 48.1±11.0 vs 38.5±3.9 mmHg) at 2 months post-transplantation were better than that at preoperation (all P<0.01). There were no significant differences in pulmonary function of 2, 6 and 12 months after transplantation. An average of 0.48 episodes of acute rejection developed per patient in the first 6 months after lung transplantation. Freedom from bronchiolitis obliterans syndrome was 95%, 78.2% and 71.1% at 6, 12 and 24 months posttransplantation, respectively. Conclusion: The pulmonary functional status improved significantly after Lung transplantation. Those younger and male patients with COPD may offer good mid-term survival. The most frequent complication postoperation were pulmonary infection and bronchus suture complication.
【Key words】 Lung transplantation; Mid-term survival; Prognosis analysis
自首例临床肺移植成功以来，经过20余年的发展，肺移植已成为目前治疗许多终末期肺病的唯一有效方法。国内近5年来肺移植的数量呈逐年上升的趋势，但术后受者的总体生存率却不尽人意。因此，在学习借鉴国外肺移植经验的同时，及时总结国内临床肺移植经验教训已成为肺移植研究的重要课题。本文回顾行性分析单中心连续23例肺移植受者的随访资料，初步探讨肺移植的临床疗效、预后和并发症发生情况。
方 法
一、研究对象
从2003年1月至2007年8月间我科共行同种异体单肺移植23例（次），供、受者血型相同，淋巴毒试验阴性，群体反应性抗体<10%。受者术前均接受呼吸康复训练。
二、肺移植术中处理
供肺灌洗采用UW液（前列腺素E1 250 μg/l）肺动脉顺灌+肺静脉逆灌，灌洗过程中持续通气（氧浓度50%）使供肺呈半膨状态。
吻合完毕后，如移植肺过大与受者胸腔体积不匹配，则以Endo-GIA Stapler（9 cm）行移植肺上叶减容术。
3例受者术前发现有肺动脉高压，术中均给予体外循环或体外膜肺氧合（ECMO）支持，术中血流动力学稳定，氧合满意，术毕停止转流。
三、抗感染治疗方案
术后先给予舒普深+可乐必妥经验性治疗，随后根据痰培养结果调整抗生素。
术后均立即给予预防性抗真菌治疗。制霉菌素液漱口，并联合雾化吸入两性霉素B和静脉或口服应用抗真菌药物治疗1月（大扶康或伊曲康唑）。
术后均立即给予预防性抗病毒治疗，更昔洛韦250 mg/q12h静脉滴注14天。
四、免疫抑制治疗方案
术前1天、术后第14天赛尼哌（Zenapax）诱导治疗，术后他克莫司（FK506）＋霉酚酸脂（MMF）＋糖皮质激素维持治疗。定期复查FK506血浓度，调整剂量。
五、统计方法
计量资料用均数±标准差，或中位数（第25-75百分位数）表示，组间比较采用Student- Newman-Keuls或Mann-Whitney U检验；计数资料用频数（n）或率（％）表示，组间比较采用Fisher’s 精确检验（Fisher’s Exact Test）；采用Kaplan-Meier法估算生存率，组间生存率比较采用Log-Rank检验。
结 果
一、 一般临床特征：
23例受者中行右侧单肺移植13例，左侧单肺移植8例，单肺再移植2例；男18例，女3例，平均年龄为55.0±13岁（19-68岁），其中COPD患者的中位年龄大于非COPD患者（分别为64岁和46岁）。基础疾病均为终末期肺病，其中慢性阻塞性肺病（COPD）15例（66％），特发性肺间质纤维化（IPF）4例（17％），阻塞性细支气管炎（OB）2例（9％），肺淋巴管肌瘤（LAM）1例（4％），尘肺1例（4％）。体外循环使用率：COPD组6.7%（1/15），非COPD组25%（2/8）。
二、生存情况和相关因素
2例死于术中出血性休克，1例术后半月死于肺栓塞，1例术后2月死于顽固性乳糜胸，1例术后30月死于肺部感染所致的呼吸衰竭。围术期死亡率（<30天）为13%（3/23），其中COPD和非COPD患者围手术期死亡率分别为6.7%（1/15）和25%（2/8），P=0.269。其余16至今例健康存活，术后随访时间为3-58月（存活0-6月：2例，6-12月：0例，12-24月：6例，24-36月：4例，36-48月：1例，>48月：3例）。
年龄与生存率的关系：青壮年组和老年组受者的术后3月、1年、2年和3年生存率分别为81.8%、81.8%、70.1%、70.1%和83.3%、83.3%、71.4%、47.6%，<em>P=0.592，见图2。
原发疾病、性别与生存率的关系：COPD和非COPD组的术后3月、1年、2年生存率分别为93.3%、93.3%、70.7%和62.5%、62.5%、62.5%，<em>P=0.512，见图3。男、女性受者的术后3月、1年、2年生存率分别为90%、90%、74.7%和33.3%、33.3%、33.3%，<em>P=0.079，见图4。
三、 肺部感染情况：
细菌感染：移植肺和双侧肺细菌感染共3例（14.3%），痰培养提示肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌和嗜麦芽假单胞菌感染。
真菌感染：术后受者真菌感染（均为曲霉菌）和定植（均为白色念珠菌）均为4例（19%）。接受大扶康＋两性霉素B（AmBd）预防性治疗的10例受者中，4例（40%）术后发生真菌感染；而接受伊曲康唑＋AmBd治疗的11例受者中，仅1例（9.1％）发现有真菌定植（白色念珠菌）。应用伊曲康唑＋AmBd的受者术后真菌感染的发生率明显降低（P=0.035）。
四、并发症发生情况：
21例受者中，3例（14.3％）术后发生了不同程度的支气管吻合口软化、狭窄，这3例受者均有曲霉菌感染史。其中2例经支架植入后好转，1例经支气管镜烧灼和扩张后缓解。支气管吻合口并发症均发生在应用大扶康＋AmBd的受者中，应用伊曲康唑＋AmBd的受者无支气管吻合口并发症发生，但由于样本含量较小，组间差异不显著（P=0.090）。其他并发症：如胃肠并发症、气胸、肺水肿等，见表1。
五、ICU住院时间和气管插管时间
总的ICU住院中位时间为31.5天（第25-75百分位数，24.5-46.3天），气管插管中位时间为3.0天（第25-75百分位数，2.3-14.9天）。
六、肺功能情况
患者术后2月肺通气功能测定显示FEV1、MVV及FEV1/FVC均较术前有显著改善（P均<0.05），术后2月动脉血氧分压（PaO2）及二氧化碳分压（PaCO2）也均较术前有明显好转（P均<0.01)，见表2。比较术后不同时期的通气换气功能均无显著差异。
七、急、慢性排斥反应的发生情况
急性排斥反应无病理诊断，均根据临床表现，如低热、血象升高、活动后气促、X线肺门阴影增大或肺内云雾状阴影、大剂量糖皮质激素冲击治疗后症状能缓解。术后6月内本组共有10例受者出现轻度急性排斥反应（发生率为0.48次/人），激素冲击治疗后均缓解。
慢性排斥反应均通过纤维支气管镜检查病理明确闭塞性细支气管炎（OB）。本组共有4例（19%）受者出现慢性排斥反应，分别发生于术后8月、9月、14月和2年。术后6月、12月和24月无BOS发生率分别为95%、78.2%和71.1%。2例受者分别于术后14月和2年因慢性排斥反应行再移植术。1例受者由于居住偏远地区，术后近半年未定期复查FK506血浓度，逐步出现气急症状，纤维支气管镜证实OB，等待进一步处理。1例于术后8月感冒后出现气急症状，复查肺功能FEV1下降，气管镜活检证实OB，给予大剂量甲基强的松龙冲击（500 mg/d×3 d）并增加FK506剂量提升血浓度等治疗后症状明显改善。
八、再移植
随访期间，共有2例（9%）受者分别在术后14月和24月因移植肺失功接受再移植术。一例由于术中出血性休克死亡，另一例至今已存活18月，目前肺功能良好。
讨 论
随着免疫抑制剂研制的进展，肺移植外科技术的完善和器官保存方法的改进，肺移植受者术后长期存活已成为可能。近5年来国内各地争相开展肺移植，病例数增长较快，但多数单位的例数非常少。目前国内肺移植临床疗效的研究主要限于个例或短期报道。根据文献检索结果，本组研究是迄今国内肺移植随访时间较长、病例数较多的报道，将为今后评价国内临床肺移植的疗效和预后提供依据。
2006年ISHLT报道肺移植术后1、3、5、10年的生存率分别为78%、61%、49%、25%[1]。本组受者术后1、2和3年的累积生存率分别为82.6%、69.7%、58.1%，与ISHLT报道的生存率很接近<sup>[1]。这说明我院肺移植的围手术期管理、急慢性排斥反应及感染的防治已达到较高水平。虽然由于病例数的原因，本研究中对一些生存相关因素的分析均没有显示有统计学差异，但趋势仍提示COPD、年轻、男性患者的术后生存率较高。终末期COPD是肺移植的最主要适应症，术后生存率较理想[1,2]。本组研究显示原发疾病构成中COPD占66%，COPD患者2年的生存率有好于非COPD患者的趋势。虽然COPD患者年龄大，但围手术期死亡率较非COPD患者低，这可能与COPD患者术中体外循环的使用率较低有关，因为体外循环所致的一系列并发症是增加受者围手术期死亡率的重要因素<sup>[3,4]。本研究结果显示术后1年内不同年龄组受者的死亡率无差别，提示老龄可能并不增加手术死亡率。但是1年后青壮年组的生存率有高于老年组的趋势。虽然不排除其他可能影响生存率的因素如原发疾病、其他脏器功能状态、营养状况等，但老龄可能是影响肺移植术后远期生存率的重要因素之一。2006年ISHLT的统计数据显示受者的预后与供受体间的性别匹配有关，接受女性供体的女性受者预后最好，接受女性供体的男性受者预后最差<sup>[5]。在本研究中，供体均为男性，结果显示男性受者的术后生存率有好于女性受者的趋势。国内肺移植受者术后生存率相关因素的探讨还有待于今后大样本研究分析。
肺功能不仅是选择受体的重要参数，还是判断受体预后的主要依据。单肺移植后移植肺会对整体呼吸生理产生综合效应<sup>[6]。本研究显示患者术后肺通气功能测定显示FEV1、MVV及FEV1/FVC均较术前有显著改善，提示患者的呼吸气流受限、气体陷闭及呼吸肌肌力等有显著的改善。术后动脉血气PaO2及PaCO2也均较术前有明显好转，提示术后患者肺气体交换功能也有显著改善[7]。受者术后2月、6月和1年的通气换气功能均无显著差异，说明肺移植受者术后2月肺功能已趋于稳定。
肺移植受者术后免疫抑制剂用量较大，术后常发生肺部感染。真菌感染的发生率仅次于细菌感染，可达14-32%，且一旦发生死亡率高、治疗费用昂贵<sup>[8]。因此早期预防性抗真菌治疗具有非常重要的临床意义。我院在国际常用抗真菌治疗方案的基础上，结合国人的具体情况作了相应的调整。本研究中，抗真菌治疗药物的剂量和疗程均低于文献报道，但真菌感染的发生率仅为19%，在获得较好抗真菌疗效和较轻肝肾毒性的同时，还可降低病人的治疗费用。而且本组研究显示伊曲康唑预防术后真菌感染的疗效优于大扶康。在本研究中，4例真菌感染均为曲霉菌，其中3例发生了气管吻合口并发症，提示真菌感染尤其是曲霉菌感染是气管吻合口并发症发生的重要因素<sup>[9-10]。
急慢性排斥反应是影响受者术后近远期预后的主要原因。目前国际上免疫抑制治疗尚无统一的方案，本组采用Zenapax诱导，FK506+MMF+糖皮质激素维持治疗。本研究结果显示受者术后急性排斥反应的发生次数和慢性排斥反应（BOS）的发生率与ISHLT的统计数据接近<sup>[1]，提示该免疫抑制治疗方案适合国人。术后需密切监测并及时调整FK506的血浓度，以便更好防治急慢性排斥反应。
肺移植在国内尚属起步阶段，目前总例数较少，相关经验较少。由于开展肺移植单位之间的医疗水平、供受体选择标准和随访制度完善程度均不一致，根据单中心的临床资料评价国内肺移植的疗效和预后是不够的，因此为减少上述因素所产生的偏倚，在完善肺移植准入制度的同时，制定统一的诊治标准，开展临床多中心协作研究以客观评价国内肺移植的近、远期预后势在必行。
参考文献
1. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO et al; International Society for Heart and Lung Transplantation. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-third official adult lung and heart-lung transplantation report--2006. J Heart Lung Transplant. 2006; 25(8): 880-892.
2. Algar FJ, Alvarez A, Lama R, et al. Long-term results of lung transplantation for emphysema. Transplant Proc. 2005; 37(3): 1530-1533.
3. Dalibon N, Geffroy A, Moutafis M, et al. Use of cardiopulmonary bypass for lung transplantation: a 10-year experience. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2006; 20(5): 668-672.
4. Cassivi SD, Meyers BF, Bataffarano RJ, et al. Thirteen-year experience in lung transplantation for emphysema. Ann Thorac Surg. 2002; 74(5): 1663-1669.
5. International Society of Heart and Lung Transplantation Registry, Sato M, Gutierrez C, Kaneda H, Liu M, et al. The effect of gender combinations on outcome in human lung transplantation: the International Society of Heart and Lung Transplantation Registry experience. J Heart Lung Transplant. 2006; 25(6): 634-637.
6. Trulock EP. Lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155(3): 789-818.
7. 刘锦铭，杨文兰，姜格宁等。肺移植对5例慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影响。中华结核与呼吸病杂志，2005; 28(8): 509-512。
8. Kubak BM. Fungal infection in lung transplantation. Transpl Infect Dis 2002: 4 (Suppl 3): 24-31.
9. Nunley DR, Gal AA, Vega JD, et al. Saproplytic fungal infections and complications involving the branchial anastomosis follwing human lung transplanation. Chest 2002; 122(4): 1185-1191.
10. 贾向波，姜格宁，丁嘉安等。肺移植术后气道吻合口狭窄的原因和治疗。中华器官移植杂志，2006; 27(2) : 84-85。
图
图1肺移植受者术前基础疾病的构成比
图2肺移植术后总体生存率和不同年龄组的生存率比较
图3肺移植术后总体生存率和不同原发疾病组的生存率比较
图4肺移植术后总体生存率和不同性别组的生存率比较
图5肺移植受者术后不同时期无BOS的发生率
表
表1肺移植术后并发症发生情况
|
并发症类型
|
例数（率）
|
|
支气管吻合口软化、狭窄
|
3（13%）
|
|
自体肺过度膨胀
|
3（13%）
|
|
胃肠道并发症
|
3（13%）
|
|
急性肺水肿
|
2（8.7%）
|
|
气胸
|
2（8.7%）
|
|
出血
|
2（8.7%）
|
|
植入肺过大
|
1（4.3%）
|
|
乳糜胸
|
1（4.3%）
|
|
肺动脉栓塞
|
1（4.3%）
|
表2不同时期肺通气换气功能的比较
|
肺功能指标
|
术前
|
术后2月
|
术后6月
|
术后1年
|
||||
|
n
|
X±SD
|
n
|
X±SD
|
n
|
X±SD
|
n
|
X±SD
|
|
|
FEV1（%预计值）
|
11
|
19.5±4.9
|
9
|
44.7±17.9**
|
6
|
43.3±12.6*
|
6
|
48.3±19.5**
|
|
MVV（%预计值）
|
11
|
23.1±5.7
|
7
|
59.8±18.9**
|
5
|
50.6±18.9*
|
6
|
64.2±33.0*
|
|
FEV1/FVC（%）
|
10
|
34.9±5.0
|
8
|
64.6±16.7**
|
6
|
60.5±11.8**
|
5
|
69.0±13.4**
|
|
DLCO（ml·min-1·mm Hg-1）
|
6
|
45.1±24.4
|
4
|
80.3±42.4
|
5
|
75.3±20.1
|
4
|
73.5±21.4
|
|
Raw（cm H2O·L-1·s-1）
|
2
|
545±147
|
4
|
287±157
|
4
|
280±92.0
|
4
|
285±101
|
|
PaO2（mmHg）
|
12
|
59.3±8.7
|
10
|
83.6±10.6**
|
7
|
86.1±4.7**
|
7
|
84.0±9.8**
|
|
PaCO2（mmHg）
|
12
|
48.1±11.0
|
10
|
38.5±3.9**
|
7
|
38.5±5.4**
|
7
|
35.9±4.68**
|
注：与术前比较，* P，** P<0.01<0.05
上一篇：2008年心血管外科回顾
|
Copyright © http://www.cstcvs.net 2000-2024 all Reserved. 京ICP备16013221号-1 |
 胸心分会官方公众号 |